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  LA FEMME ENDOMETRIOSIQUE EST- ELLE DIFFERENTE ?
IGF1 - 35, rue Turenne - 33000 Bordeaux Avril 2006
INTRODUCTION De plus en plus de faits laissent à penser que la femme atteinte d'une endométriose présente des caractéristiques qui la rendent différente des autres femmes. Ces considérations ne concernent, bien évidemment, pas :
En effet, l'endométriose "maladie" est la forme associant à la fois les lésions et les symptômes les plus sévères, elle se caractérise aussi par une plus forte propension à la récidive et à la rare dégénérescence des lésions. Il apparaît clairement aujourd'hui que, dans ces cas, le terrain joue un rôle majeur. Il est malheureusement encore impossible de valider cette "impression" par des tests pertinents. Nous nous proposons de faire une brève revue des données récentes apportant des arguments pour démontrer que les femmes affectées par cette forme de l'endométriose ont des caractéristiques particulières. DES ANOMALIES GENETIQUES Il est bien admis que l'endométriose est une affection polygénique et multifactorielle, liée aux abérations de divers gènes et à des facteurs environnementaux (3). Depuis longtemps, l'implication de la génétique était soupçonnée avec, en particulier, l'observation :
Certes, on est loin d'avoir identifié les gènes cléfs pour l'initiation de cette affection, permettant d'entrevoir le dépistage des sujets à risque, voire de disposer d'un réel traitement préventif... Néanmoins il est raisonnable de penser que les femmes ayant cette endométriose maladie * présentent des anomalies génétiques responsables, au moins en partie, de la sévérité des lésions, de leur tendance à l'aggravation et à la récidive, de leur échappement dans certains cas au contrôle hormonal, comme les formes résistantes au traitement médical actuel (7, 8) et probablement aussi de leur dégénérescence (9). UN ENDOMETRE DIFFERENT Cette "théorie" récente est basée sur la mise en évidence de particularités de l'endomètre des femmes présentant une endométriose. Elle admet une relation causale et l'implication de ces anomalies endométriales dans la genèse de l'endométriose. La recherche fondamentale a identifié de nombreuses altérations fonctionnelles de ce tissu à activité biologique complexe, en comparant l'endomètre de femmes présentant une endométriose avec celui de femmes non atteintes. Ces anomalies sont capables de favoriser certaines étapes du processus, selon la théorie de l'implantation de Sampson, conduisant à l'implantation ectopique de cellules endométriales et à leur croissance ; il s'agit schématiquement :
Malgré ces incertitudes, il apparaît aussi probable que cet endomètre, soit particulièrement adapté à survivre, se greffer et se développer (avec possiblement à l'origine des anomalies génétiques), il s'agit d'une spécificité de beaucoup de femmes atteintes d'endométriose. DES PARTICULARITES FAVORISANTS LA DOULEUR 1- Profil psychologique Peu de publications se sont réellement intéressées à l'état psychique des femmes présentant une endométriose. Nous n'aborderons pas le sujet controversé du rôle du psychisme et du stress dans la genèse de l'endométriose ou celui des algies d'origine psychique. Nous rappellerons brièvement, selon leur chronologie, les quelques études disponibles concernant l'évaluation des facteurs psychologiques chez les femmes présentant une infertilité ou des douleurs associées à l'endométriose. Une étude chez 11 femmes présentant une endométriose a montré que leur développement psychosexuel était influencé négativement et que, par ailleurs, leurs relations avec autrui et en particulier les médecins étaient modifiées (21). Une première étude concernant des femmes infertiles ont montré qu'elles présentaient un niveau d'anxiété plus grand les rendant plus sensibles au stress (22). Les auteurs estiment que ces femmes, en raison d'une anxiété plus grande, sont plus aptes à développer une endométriose (22). Un autre groupe de 56 femmes infertiles, dont 38 ayant une endométriose et 18 une infertilité tubaire, ont été soumis à des tests psychométriques (23). Les femmes présentant une endométriose ont montré des niveaux plus élevés d'anxiété et une tendance à une plus grande préoccupation somatique (23). Davantage d'études ont concerné, plus spécifiquement, les femmes présentant des douleurs chroniques. Les femmes présentant des douleurs chroniques associées à une endométriose ou sans cause identifiée n'ont pas un profil psychologique différent (24). Par contre, en comparaison avec un groupe témoin, elles ont des sores plus élevés en ce qui concerne la dépression, l'hyponchondrie, l'anxiété et la psychasthénie et une plus forte tendance à la névrose (24). Une autre étude a montré que les femmes présentant une endométriose et des douleurs avait un état d'anxiété plus marqué (25). Une autre compare des femmes algiques avec endométriose à des cas où la douleur reste "inexpliquée" (26). Aucune différence ne fut retrouvée en ce qui concerne l'humeur et la personnalité, par contre, les femmes ayant une endométriose avaient des douleurs plus sévères et un retentissement social plus important (26). Dans une autre étude, 81 femmes présentant des algies pelviennes, dont 40 avec une endomériose, ont été soumises à des tests psychométriques, les scores sont plus élevés pour l'introversion, la névrose, le psychotisme et l'anxiété, et le profil psychologiques des femmes ayant une endométriose est différent de celui des autres femmes algiques pour d'autres causes (27). Plus récemment, chez 50 femmes présentant une endométriose, la prévalence de la dépression a été évaluée à l'aide du Beck's Depression Inventory modifié (28). 92% des femmes présentaient des symptômes dépressifs, modérés ou importants dans 56% des cas. Enfin, une dernière équipe a souligné l'importance des facteurs psychosomatiques, psychosexuels, sociaux et biographiques dans le cadre de l'endométriose (29). 2 - Sensibilté à la douleur L'hypothèse d'une répercussion au niveau central des signaux nociceptifs répétés liés aux lésions endométriosiques a été évaluée au plan clinique. Une étude a porté sur 10 femmes présentant une endométriose prouvée par coelioscopie, elles ont été comparées à 10 femmes appariées au plan de l'âge (30). Une injection intramusculaire de sérum salé hypertonique de manière aléatoire au niveau d'un site lombaire où la douleur menstruelle était référée et au niveau du premier muscle interosseux sur le versant dorsal de la main. L'intensité et la surface de la douleur suiivant l'injection au niveau de la main ont été significativement plus grandes chez les patientes ayant une endométriose (30). Au contraire, au niveau du dos il n'a pas été retrouvé de différence. Ces constatations suggèrent que la femme endométriosique a une hypersensibilité centrale à l'injection et à la pression au niveau musculaire. Par contre, il semble qu'au niveau du dos un système inhibiteur segmentaire soit activé (30). Une autre étude a évalué le comportement à la douleur, liées à la mise en place d'un calcul dans l'uretère, de rats (31). Chez certains animaux, une endométriose expérimentale a été conjointement induite, des expériences antérieures ayant montré que ces lésions n'entraînent pas de phénomènes douloureux. La présence de lésions endométriosiques a entraîné un accroissement des phénomènes douloureux et de l'hyperalgie musculaire (31). Les auteurs évoquent la possibilité d'un phénomène d'hyperalgie viscéro-viscéral, pour lequel la présence des lésions endométriosiques augmente l'effet nociceptif, lié au calcul urétéral, au niveau des segments cordaux habituels de la moelle épinière. Enfin, une troisième étude a montré que les femmes présentant une dysménorrhée ont un seuil abaissé à la douleur somatoceptive, induite par la chaleur et la pression, par rapport à celles ne présentant pas de dysménorrhée (32). Toutes ces études sont concordantes pour soutenir que les femmes présentant une endométriose ont en effet une plus grande sensibilité centrale à la douleur. CONDITIONS ALGOGENES ASSOCIEES Les femmes présentant une endométriose ont aussi diverses pathologies associées liées soit à un désordre immunologique (maladies autoimmunes, allergies, asthme, hypothyroidisme) (33). Plusieurs conditions pathologiques douloureuses, soulevant souvent de nombreuses questions en particulier diagnostiques, ont été aussi rapportées, avec une fréquence non négligeable, chez des patientes présentant une endométriose (33). Un lien physiopathologique est probablement le rôle des stéroïdes, dont la suppression est capable d'amener une amélioration des douleurs, non seulement celles liées à l'endométriose, mais aussi celles dûes à ces pathologies (34, 35, 36). Il faut aussi souligner les anomalies du profil psychologique qui sont communes à ces affections et l'endométriose. 1 - Le syndrome de l'intestion irritable Le syndrome de l'intestin irritable (Irritable Bowel Syndrome ou IBS) est le désordre fonctionnel intestinal le plus fréquent parmi les affections touchant le tractus digestif. Les critères diagnostics ont été l'objet de controverses, ayant conduit à proposer le questionnaire diagnostic de Rome. Cette affection touche une large tranche de la population, avec une prédominance féminine chez laquelle elle est souvent associée aux fibromyalgies (37), puisque les taux de prévalences rapportés dans la population générale varient de 4 % (38) à 22,9 % (39), avec des taux moyens admis de 10 à 15 % (38, 40). La physiopathologie est complexe associant des perturbations locales (troubles immunologiques, hypersensibilité...), des perturbations centrales (perception abnormale des évènements viscéraux) et des anomalies du profil psychologique, souvent liées à des antécédents de violence physique ou sexuelle (41). Les relations avec le status hormonal sont aussi probables, puisque les analogues de la Gn-RH améliorent la symptomatologie (36), alors que le traitement hormonal substitutif de la ménopause est un facteur de risque admis (42). Ce syndrome est aussi associé aux fibromalgies, plus particulièrement chez la femme. La fréquence de l'IBS et de l'endométriose chez les femmes présentant des algies pelviennes chroniques explique que ces deux pathologies peuvent éventuellement être associées (43). 2 - La cystite interstitielle La cystite interstitielle doit répondre à des critères stricts pour que son diagnostic soit accepté (score des symptômes, test de sensibilité au potatium, aspects évocateurs à la cystoscopie...). Elle touche de nombreuses patientes se plaignant de douleurs pelviennes chroniques, parfois associée à l'IBS (44) et aux fibromyalgies (45), et elle est souvent méconnue par le gynécologue. Ainsi dans une série de 45 femmes programmées pour une coelioscopie en raison de douleurs chroniques, 38 % avaient une cystite interstitielle selon les critères recommandés (46). Dans une autre série de 244 femmes présentant des algies pelviennes chroniques, 91 % des patientes présentaient un test au potassium positif (47). Dans une étude rétrospective portant sur 60 femmes ayant des algies pelviennes chroniques, une exploration urinaire (endoscopie et test de distension) et une coelioscopie ont été réalisées (48). Chez 58 (96,6 %) et 56 (96,3 %) patientes les diagnostics de cystite interstitielle et d'endométriose (dont 48 cas avaient une biopsie positive) ont été respectivement portés. Parmi les 58 femmes ayant une cystite interstitielle, une endométriose fut retrouvée dans 93,1 % des cas. Parmi les 56 femmes présentant une endométriose, une cystite interstitiellle fut retrouvée dans 97,7 % des cas (48). On retrouve donc une forte prévalence de l'association de l'endométriose et de la cystite interstitielle dans cette série, et les auteurs recommandent de réaliser sytématiquement la recherche de ces deux affections, de manière à ne pas retarder le diagnostic de l'une ou l'autre. Un traitement par la pilule ou un analogue de la Gn-RH améliore la symptomatologie dans un grand nombre de cas, qu'il y ait ou non une endométriose associée (34). 3 - La fibromyalgie La fibromyalgie est un syndrome chronique caractérisé par des douleurs fibromusculaires, en particulier au niveau du pelvis, des troubles du sommeil et de l'humeur, et de la fatigue (49). Les critères retenus pour le diagnostic, malgré une apparente précision, sont parfois difficiles à distinguer clairement d'autres syndromes somatiques fonctionnels, comme le syndrome de fatique chronique (50) et l'IBS, ou de divers désordres psychiatriques (dépression, anxiété), avec lesquels une association est fréquente (51). Au plan physiopathologique, si de nombreuses hypothèses ont été proposées, peu sont réellement spécifiques et la seule constante apparaît être une hyperalgie généralisée (51). La forte prévalence de la fibromyalgie chez les parents, laisse aussi entrevoir un rôle de facteurs génétiques et environnementaux (52). La prévalence de ce syndrome est de l'ordre de 2 % dans la population générale, mais les femmes sont davantage affectées (3,4 %), et elle augmente avec l'âge (le pic est atteint entre 60 et 79 ans) (53). Dans certaines études, elle peut atteindre 15,7 % (52). Une étude par questionnaire a été réalisée chez des femmes présentant une endométriose, elle a réuni 3680 réponses exploitables (53). 31% des femmes avaient un diagnostic de fibromyalgie et/ou de syndrome de fatique chronique. Ainsi une femme présentant une endométriose a 7 fois plus de risques de présenter une fibromyalgie associée, en comparaison avec la population générale (53). La fréquence augmente avec l'âge. Une tendance familiale a aussi été retrouvée. Les limites de cette étude sont celles de toutes les enquêtes de ce type, avec des biais possibles de recrutement bien connus. UN RISQUE DE CANCER ACCRU L'endométriose est une affection hormono dépendante, dont l'étiopathogénie, complexe et incomplètement éclaircie, implique des facteurs génétiques, immunologiques et environnementaux, avec des altérations souvent non spécifiques. Certaines de ces altérations sont donc partagées avec de nombreuses autres affections, comme le lupus érythémateux (54). Dès lors il est important de savoir si la femme présentant une endométriose est davantage exposée au risque de diverses affections ou de cancers gynécologiques ou non, en dehors de la dégénérescence des lésions endométriosiques elle-mêmes, estimée survenir dans 0,7 à 1 % des cas. Notre devoir d'information et de recommandation de mesures particulières à prendre impose d'avoir une réponse claire à cette question. L'épidémiologie est un outil susceptible d'apporter des éléments : 3 publications récentes ont justement abordé ce sujet. I - Quelles sont les affections malignes ayant un risque accru ? En 1997, Louise Brinton a publié une première étude. L'étude des dossiers d'hospitalisation, de 1969 à 1983, a permis d'identifier 20686 femmes pour lesquelles le diagnostic d'endométriose a été porté avec certitude (55). Ces données ont été croisées avec celles du Registre National Suédois des Cancers jusqu'en 1989. La durée moyenne de suivi a ainsi atteint 11,4 années, permettant de constituer une cohorte de 216851 années femmes de suivi. L'âge moyen à l'inclusion était de 38,8 années. L'incidence des affections observées a été comparée à celle attendue dans la population générale pour une même période. Les principales données figurent sur le tableau 1, où seules les affections pour lesquelles l'intervalle de confiance dépasse 1 ont été retenues.
L'un des biais de cette étude est le grand pourcentage de femmes ayant subi une intervention gynécologique, avec en particulier beaucoup d'hystérectomies avec oophorectomie bilatérale. L'oophorectomie à un jeune âge est bien connue pour réduire le risque de cancer du sein. Ces interventions ont pu conduire ainsi à sous estimer le risque de certains cancers. Enfin la popluation étudiée, femme ayant été hospitalisée, est apte à avoir orienté l'inclusion des formes d'endométriose les plus sévères. II- Ces données ont-elles été confirmées ? 1 - Cancer du sein Une étude cas-témoin, en 1993, avait déjà identifié un risque accru de cancer du sein (2). Cette étude a comparé 354 de cancers du sein à un groupe contrôle de 747 cas, un OR de 1,8, non significatif, a été retrouvé (56). Une autre étude de cohorte portant sur 15.844 femmes, ayant eu une intervention gynécologique, a trouvé une légère augmentation du risque de cancer du sein non significatif en cas d'endométriose (57). Deux études plus récentes n'ont pas retrouvé de risque accru. La première, cas-témoin, a inclus 2173 cancers du sein et un groupe contrôle de 1990 femmes, de moins de 55 ans (58). Elle a été conduite à l'aide de questionnaires. Aucune augmentation du risque de cancer du sein, à un âge jeune, ne fut retrouvée chez les femmes opérées pour une endométriose (58). La deuxième est une étude de cohorte portant sur 37434 femmes, suivies pendant 13 années, et parmi lesquelles 3,8 % présentaient une endométriose à l'inclusion (59). Aucune augmentation de risque de cancer du sein ne fut mise en évidence (RR=1,0). La plausabilité de cette association est pourtant soutenue par le fait l'endométriose et le cancer du sein partagent non seulement des facteurs de risques communs (hormono dépendance et hyperestrogènie), mais très probablement aussi des altérations génétiques communes. Une augmentation modeste, ou non significative, du risque de cancer du sein a été retrouvée dans plusieurs études. Elle n'a pas été confirmée par des études plus récentes. En l'état des connaissances actuelles, il ne semble donc pas utile d'inquiéter inutilement les patientes atteintes d'une endométriose à cet égard, elles doivent néanmoins suivre les mêmes règles de dépistage que la population générale. 2 - Cancer de l'ovaire La notion d'un risque accru de cancer de l'ovaire chez les femmes ayant une endométriose est connue depuis longtemps et elle est régulièrement confirmée (60). C'est le site le plus fréquent des cancers survenant chez ces patientes, avec près de 80 % des diverses localisations (61). Ce risque accru n'a pas été retrouvé dans une autre étude récente (59), mais le nombre de femmes ayant présenté un cancer de l'ovaire dans la cohorte était trop réduit. Au contraire, dans l'étude de Brinton (1), le risque est doublé par deux. La revue de la littérature montre que ces cancers touchent préférentiellement la femme en préménopause, que les lésions endométrioïdes et à cellules claires sont les types histologiques dominants et enfin que dans la pluspart des cas, il s'agit de formes à développement locorégional et de bas grade (60). Dans une étude rétrospective observationnelle de cohorte, concernant le cancer de l'ovaire (62), il a été observé que le ratio d'incidence standardisée (SIR) était augmenté significativement (SIR = 1,98 avec un IC de 1,4-2,6) dans une population de femmes infertiles en comparaison avec la population générale. En analysant les données selon la cause d'infertilité, l'endométriose est celle qui est associée au risque le plus grand (SIR= 2,48 avec un IC de 1,8-4,0) (62). Le risque est encore accru pour les patientes présentant une infertilité primaire (SIR=4,19 avec IC de 2,0-7,7) (62). L'endométriose et le cancer de l'ovaire partagent de nombreux facteurs intervenants dans leurs étiologies ou leurs physiopathologies respectives (63) : mêmes climats hormonaux promoteurs, inflammation (stress oxydatif, cytokines, facteurs de croissance et angiogéniques…), anomalies immunologiques…En outre, diverses altérations génétiques sont communes (64). Le risque accru de cancer de l'ovaire chez la femme présentant une endométriose est bien une réalité. Cette notion doit être connue, non seulement au moment des décisions thérapeutiques, mais aussi plus tard lors du suivi à longs termes des patientes. 3-Lymphome non hodgkinien L'augmentation de diverses maladies du sang, et plus particulièrement des lymphomes non hodgkiniens (NH), est une découverte moins attendue. C'est le seul point d'accord des deux études épidémiologiques qui ont évalué cette pathologie avec des RR respectivement de 2,05 et 1,8 (55, 59). Le risque est encore plus grand pour la sous variété nodale, puisqu'il est de 3,2 (6). Dans l'étude de Brinton, 28 cas ont été observés dans la cohorte de 20.686 femmes ayant une une endométriose, alors que les calculs avaient laissé attendre 15 cas seulement (55). Cela représente 13 cas supplémentaires, soit 0,062 % d'incidence accrue et une incidence totale de 0,13 %. Dans l'étude d'Olson (59), 243 cas de lymphomes non NH pour une cohorte de 37.434 femmes, soit une incidence de 0,65 %. Diverses hypothèses, pour expliquer cette association, ont été proposées. Parmi elles, les anomalies immunitaires humorales ou cellulaires décrites en cas d'endométriose sont susceptibles de jouer un rôle (réduction de la cytotoxicité des lymphocytes T et activation des cellules B par exemple). Certains agents thérapeutiques utilisés dans l'endométriose ont un effet immunosuppresseur (danazol, progestatifs), et les cas de lymphome NH rapportés sont du type de ceux associés habituellement à une immunosuppression. Une autre hypothèse est le rôle de certains polluants environnementaux, comme la dioxine (60). Bien qu'heureusement très rare, la survenue d'un lymphome non hodgkinien, chez la femme présentant une endométriose, doit être connue par les praticiens et les patientes. CONCLUSIONS La femme endométriosique, et plus particulièrement celle qui souffre et présente des lésions sévères, n'est pas comme les autres. Elle se distingue tout d'abord au plan génétique, car elle peut être porteuse d'abérrations aptes à la prédisposer à cette affection, avec par exemple un endomètre ayant des propriétés exacerbant ses capacités à survivre et à se greffer, à avoir des lésions plus sévères et davantage récidivantes et probablement aussi à dégénérer, partageant des altérations génétiques communes avec certains autres cancers. Elle réunit aussi diverses particularités favorisant l'expression et la moins bonne tolérance des phénomènes algiques. Elle semble en effet avoir une hypersensibilité centrale à la douleur et un seuil abaissé pour les douleurs somatoceptives et enfin des troubles psychologiques, qui sont retrouvés dans d'autre pathologies somatiques douloureuses. Elle présente fréquemment une comorbidité avec des conditions algogènes fréquentes et souvent méconnues par les gynécologues, comme le syndrome de l'intestin irritable, la cystite interstitielle ou des fibromyalgies. Enfin elle est davantage exposée au risque de lymphome non hodgkinien et au cancer de l'ovaire et peut- être aussi au cancer du sein. Ces notions, certes encore controversées ou spéculatives pour certaines, doivent être connues en pratique afin d'assurer une information, une prise en charge à courts termes et à longs termes adéquates, impliquant, en particulier la multidisciplinarité et la prise en compte d'éventuels troubles psychologiques. BIBLIOGRAPHIE 1- Evers JL. Endometriosis does not exist; all women have endometriosis. Hum Reprod 1994 ; 9 : 2206-2209 2- Koninckx PR, Oosterlynck D, D'Hooghe T, Meuleman C. Deeply infiltrating endometriosis is a disease whereas mild endometriosis could be considered a non-disease. Ann N Y Acad Sci 1994 ; 734 : 333-341 3- Bischoff FZ, Simpson JL. Heritability and molecular genetic studies of endometriosis. Hum Reprod Update 2000 ; 6 : 37-44 4- Moen MH, Magnus P.The familial risk of endometriosis. 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